하나의 유전자에 서로 다른 여러 개의 돌연변이가 생기면 뇌 신경세포를 심각하게 손상할 수 있다는 연구 결과가 나왔다.
이는 유전자 치료가, 유전 정보로 생성되는 특정 단백질의 결핍이나 기능 이상을 보완하는 수준에 그치면 안 된다는 걸 의미한다.
미국 뉴욕시에 소재한 마운트 시나이 아이칸 의대 연구진은 이런 내용의 논문을 최근 저널 '네이처 유전학(Nature Genetics)'에 발표했다.
18일(현지시간) 온라인(www.eurekalert.org)에 공개된 논문 개요 등에 따르면 이 연구는 크리스틴 브레넌드 부교수와 팡 강 부교수가 주도적으로 수행했다. 전공 분야가 유전학과 유전체학인 두 교수는 지난 7년간 이 연구에 매진했다.
브레넌드 교수는, 뉴렉신-1(NRXN1) 유전자가 정신 질환에 어떤 작용을 하는지에 관심을 가졌다. 실제로 조현병, 자폐증, 양극성 장애 등의 환자에 NRXN1 돌연변이가생기는 경우가 적지 않다.
브레넌드 교수는 "지금까지 이 유전자에 대한 연구는 주로 생쥐를 모델로 이뤄졌다"라면서 "생쥐의 NRXN1에는 300개 이상의 동형 단백질(isoform) 조각이 존재하는 것으로 알려졌는데, 이 유전자가 300종 이상의 단백질 생성 정보를 갖고 있다는 의미"라고 말했다.
과학자들은, 인간의 보통 뉴런(신경세포)에서 NRXN1 유전자가 어떤 기능을 하는지, 그리고 이 유전자의 서로 다른 돌연변이가 세포 기능에 어떤 영향을 미치는지부터 연구했다.
마운트 시나이 종합병원의 검진에서 NRXN1 돌연변이가 발견된 환자와 이 유전자 돌연변이가 없는 환자의 피부 조직 샘플을 각각 채취해 유도만능줄기세포(hiPSCs)를 배양한 뒤 뉴런으로 발생하게 유도했다.
NRXN1 돌연변이 환자로부터 유도한 뉴런은, 완전히 성숙한 세포로 자라는 확률과 세포의 형태, 전기적 활성도(electrical activity) 등이 대조군 뉴런과 달랐다.
모든 피험자가 두 개의 NRXN1 유전자 카피를 가졌고, 대체로 이 중 하나에만 돌연변이가 생긴다는 것도 확인됐다.
돌연변이가 없는 유전자 카피는 건강한 단백질을 계속 만들었지만, 돌연변이가 생긴 유전자 카피는 단백질 생성 능력을 상실했다.
이는 유전자에 돌연변이가 생기면 정상 기능을 수행하는 데 필요한 단백질을 충분히 만들지 못한다는 걸 시사한다.
그런데 일부 사례에선 두 번째 카피도 돌연변이를 일으켜 변이 형태의 단백질을 생성했다.
이런 변형 단백질은 정상 단백질의 작용을 방해할 수도 있는 것으로 나타났다. 또한 건강한 단백질을 충분히 만들어 정상 기능을 하는 세포도, 변형 단백질에 노출되면 어려움을 겪을 수 있는 것으로 보였다.
결국 하나의 유전자에 생긴 상이한 돌연변이는 서로 다른 문제를 일으킨다는 게 연구팀의 결론이다.
브레넌드 교수는 "기능적으로 보면 변종 단백질의 부정적 영향이 지배적인 것 같다"라면서 "건강한 뉴런도 하나의 변종 단백질이 과도히 발현하면 불규칙하게 흥분할 수 있다"라고 설명했다.
