'좀비 마약'으로 불리며 세계적으로 심각한 사회 문제가 되고 있는 마약성 진통제 펜타닐(fentanyl)이 뇌에서 두 가지 신경 경로에 작용해 중독 효과를 일으킨다는 사실이 생쥐 실험을 통해 밝혀졌다

 스위스 제네바대 크리스티안 뤼셔 교수팀은 23일 과학 저널 네이처(Nature)에서 생쥐 뇌에 펜타닐을 투여하는 연구를 통해 펜타닐이 도파민이 방출되는 복측(배쪽) 피질 영역(ventral tegmental area)에서 μ-오피오이드 수용체(μ-opioid receptor)를 제어해 중독과 금단 증상을 일으킨다는 사실을 확인했다고 밝혔다.

 펜타닐은 신경전달물질 도파민 분비에 영향을 미쳐 중독과 금단 증상을 일으키는 마약성 합성 진통제다. 

 사용자의 4분의 1이 중독 증상을 보일 만큼 중독성이 강하고 부적절하게 사용할 경우 사망에 이를 수 있으며, 미국 등 세계 각국에서 심각한 공중 보건 문제가 되고 있다.

 연구팀은 펜타닐이 뇌의 μ-오피오이드 수용체에 작용해 이런 문제를 일으킨다는 이전 연구가 있지만 이 과정에 관여하는 정확한 신경 회로는 아직 명확히 밝혀지지 않았다고 연구 배경을 설명했다.

 펜타닐을 생쥐 체중 1㎏당 0.06~0.30㎎까지 용량을 늘려가며 5일 동안 매일 복강 주사로 투여해 중독 증상을 일으킨 다음, 펜타닐 효과를 약화하는 아편 유사 대항제인 날록손(naloxone, 5㎎/㎏)으로 금단 증상을 일으키면서 각각 활성화되는 뇌 영역을 확인했다.

 그 결과 펜타닐을 투여하면 도파민을 방출하는 뇌 복측 피질 영역의 활동이 활발해지는 것으로 나타났다. 이 영역에서 μ-오피오이드 수용체의 활동을 감소시키자 도파민 방출이 줄면서 행복감 을 줘 중독을 유발하는 긍정적 강화(positive reinforcement) 징후도 감소했다.

 그러나 μ-오피오이드 수용체 활동을 억제해도 금단 증상에는 변화가 없었다.

 이는 펜타닐-μ-오피오이드 수용체 경로 외에도 금단 현상을 일으키는 부정적 강화(negative reinforcement)를 매개하는 다른 경로가 있다는 것을 시사한다.

 또 금단 증상이 나타나는 동안 중심 편도체(central amygdala) 영역에서 μ-오피오이드 수용체를 발현하는 다른 뉴런을 발견했다. 연구팀은 이곳의 μ-오피오이드 수용체를 비활성화하자 생쥐의 금단 증상도 사라졌다며 이 경로가 펜타닐의 부정적 강화를 매개하는 것으로 보인다고 밝혔다.

연구팀은 이 연구 결과는 펜타닐이 뇌의 복측 피질 영역과 중심 편도체 영역에서 각각 μ-오피오이드 수용체 발현에 영향을 미쳐 중독과 금단 증상을 일으킨다는 것을 보여준다며 이 연구 결과가 펜타닐 등 마약성 합성 진통제 중독을 줄이기 위한 치료법 개발에 도움이 될 것이라고 말했다.

◆ 출처 : Nature, Christian Lüscher et al., 'Distinct μ-opioid ensembles trigger positive and negative fentanyl reinforcement', https://www.nature.com/articles/s41586-024-07440-x